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研究概要

卵巣明細胞癌の生物学的特性を解明する研究

卵巣明細胞癌は卵巣がんの一種ですが、他の組織型とは大きく異なる性質を有することが知られています。近年、卵巣明細胞癌は子宮内膜症を発生母地として発生することが判明しましたが、われわれは子宮内膜症組織の産生するtransforming growth factor-beta (TGFb)が明細胞腺癌の増殖や進展に影響をおよぼすことを、独自の視点による研究で指摘してきました(Komiyama et al. J Reprod Med 2007, Komiyama et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006)。さらにはTGFbのシグナル伝達系に関与する種々の分子が、明細胞癌の生物学的特性を規定する因子となりうることを見出しました(Komiyama et al. Oncol Rep 2011, Komiyama et al. Eur J Gynaecol Oncol 2011)。これらの分子を診断や治療に応用できるようなトランスレーショナルな研究を行っています。

また若年女性の子宮内膜症性嚢胞より続発した卵巣明細胞癌に関する免疫組織化学的マーカーを用いた臨床病理学的研究も行っております(Komiyama et al. Gynecol Obstet Invest 2018)。

原発性腹膜癌の臨床的研究ならびに病因病態に関連する分子機構の探索

原発性腹膜癌は卵巣癌の類縁疾患ですが、その生物学的特性は卵巣癌とはやや異なり、予後不良であることが知られています。また稀有な疾患であることから、その診断や取扱指針が確立しているとは言えません(Komiyama et al. Acta Cytol 2006)。さらに原発性腹膜癌に特化した基礎的研究は極めて少なく、その病因病態に関与する分子機構の検討は報告がありません。われわれは原発性腹膜癌の特性を検討するために、多施設共同臨床病理学的研究を行なうとともに、分子レベルの網羅的解析を中心に、本疾患に特徴的な分子機構の解明を指向して研究しています(Komiyama et al. Int J Gynecol Cancer 2018)。

子宮体癌手術におけるLess invasive surgeryの開発

子宮体癌の治療の基本は手術療法であり、後腹膜リンパ節の摘出を含む根治手術が予後を改善します。一方で従来の根治手術は手術侵襲が大きいため、様々な低侵襲化が試みられています。代表的なものは、腹腔鏡下手術とロボット支援手術ですが、現時点ではまだ標準治療にはなりえていません。われわれは、これらの低侵襲手術に対するalternativeな位置付けの手術として、小皮切・後腹膜アプローチ法による傍大動脈リンパ節までの摘出・短開腹時間、を特徴とするLess invasive surgeryを独自に開発し、実臨床で多くの患者さんに実施し、その有用性と安全性を報告しています(Komiyama et al. J Cancer 2016, Komiyama et al. J Obstet Gynaecol Res 2015)。

卵巣癌手術における高位傍大動脈リンパ節摘出術の開発

卵巣癌の治療における手術療法の意義は極めて大きく、高位傍大動脈リンパ節転移の制御もその一環として重要です。しかし高位傍大動脈リンパ節は膵臓の背側に位置し、その解剖学的関係から摘出が困難な部位であり、安全な手術操作の開発が求められています。われわれは小腸全体および右半結腸を完全に授動・脱転する「Kocherの授動術変法」と呼ぶ術式を開発し、卵巣癌手術に用いています。この術式は高位傍大動脈リンパ節の摘出を容易にし、しかも合併症も少ない方法であり、非常に有用と考えています(Komiyama et al. Gynecol Oncol 2017, Komiyama et al. World J Surg Oncol 2020)。

卵巣癌治療におけるBevacizumabの意義の検証

Bevacizumabは卵巣癌に有用な分子標的薬ですが、日本人に対する安全性および有効性に関しては、十分な知見がありませんでした。われわれは、特定非営利活動法人婦人科悪性腫瘍研究機構(JGOG)に所属する国内約200施設における大規模な前向き臨床試験を行い、研究代表者として卵巣癌患者に対するBevacizumabの安全性および有効性を検証しています(Komiyama et al. Int J Clin Oncol 2018)。さらにBevacizumabを含む術前化学療法とInterval debulking surgery (IDS)の有用性の検討(Komiyama et al. J Surg Oncol 2018)、深部静脈血栓症合併患者への抗凝固療法を併用した投与の工夫(Komiyama et al. Clin Drug Investig 2019)、いわゆる“Bevacizumab beyond progression”の臨床的意義に関する研究など(Komiyama et al. J Obstet Gynaecol Res 2018, Shoji et al. BMC Cancer 2018)、本剤の更なる有用性を探究しています。

婦人科がんにおけるMSI-Highがんの特徴とペムブロリズマブの効果についての検討

ヒト細胞の DNA には、同じ配列を繰り返す領域(マイクロサテライト領域)が存在し、細胞が分裂して DNA が複製されるときに、このマイクロサテライト領域が複製の異常(複製エラー)を起こしやすいという特徴があります。正常の細胞では複製エラーを修復する働きが作用しますが、悪性腫瘍(がん)ではこの修復を行う機構に異常を生じていることが多く、マイクロサテライト領域における DNA の複製エラーが高頻度で起きます。これを、「マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability:MSI)」と呼んでいます。欧米の研究において子宮体がんをはじめとする婦人科がんでは、この MSI の頻度が高いことが指摘されていました(これをMSI-high と呼びます)。しかし、日本人の婦人科がん患者における MSI-High の頻度や意義はあまり研究されておらず、その実態は不明な点が多いと言われていました。一方で、MSI が高頻度で起こるがん(MSI-High がん)では、ペムブロリズマブという新しい免疫チェックポイント阻害剤(抗 PD-1抗体薬)が非常に良く効くことがわかってきました。婦人科がん患者で、初回治療(標準治療)が効かない場合には、その後に有効な治療法がないので、もしもこれらの患者にペンブロリズマブが効果を発揮してくれれば、その患者の予後を大きく改善することが期待されます。われわれは、当院で治療を行った婦人科がん患者のうち、MSI検査を行い、MSI-High であった患者の特徴を詳しく調べました。その結果、日本人の子宮体癌患者および卵巣癌患者におけるMSI-highの頻度やその臨床的特徴、さらにはMSI-highの患者におけるペンブロリズマブが極めて有効であることを明らかにしました(Taniguchi et al. Eur J Gynaecol Oncol 2021)。

希少がんの調査研究や稀有な診断治療の症例報告

婦人科がんのなかで頻度の低い腫瘍に関する調査研究や、稀有な診断や治療を行った臨床的意義の高い症例報告を積極的に行っています。

代表論文

  • Taniguchi ST, Komiyama S, Nagashima M, Morita M. Characteristics of microsatellite instability-high gynecologic cancer and efficacy of pembrolizumab: a single-institution experience. Eur J Gynaecol Oncol. 2021;42:752-756. doi: 10.31083/j.ejgo4204113
  • Nagashima Masaru, Komiyama Shinichi, Yoshida Takayuki, Kimura Yuria, Sadamoto Sota, Saito Arisa, Rikitake Takayuki, Katakura Masahumi, Taniguchi Tomoko, Morita Mineto. Intravenous leiomyomatosis successfully treated by multidisciplinary treatment including GnRH antagonist Relugolix: A case report. Medicine Case Reports and Study Protocols. February 2021-Volume 2-Issue 2-p e0034. doi:10.1097/MD9.0000000000000034
  • Komiyama S, Nagashima M, Taniguchi T, et al. Metastasis to para-aortic lymph nodes cephalad to the renal veins in patients with ovarian cancer. World J Surg Oncol. 2020 Apr 1;18(1):64. doi: 10.1186/s12957-020-01841-8.
  • Hayata E, Komiyama S, Nagashima M, et al. Conservative management of uterine artery pseudoaneurysm occurring during treatment of gestational trophoblastic disease: A case report. J Obstet Gynaecol Res. 2020 Aug 6. doi: 10.1111/jog.14409.
  • Okamoto A, Kondo E, Nakamura T, Yanagida S, Hamanishi J, Harano K, Hasegawa K, Hirasawa T, Hori K, Komiyama S, Matsuura M, Nakai H, Nakamura H, Sakata J, Tabata T, Takehara K, Takekuma M, Yokoyama Y, Kase Y, Sumino S, Soeda J, Suri A, Aoki D, Sugiyama T. Phase 2 single-arm study on the efficacy and safety of niraparib in Japanese patients with heavily pretreated, homologous recombination-deficient ovarian cancer. J Gynecol Oncol. 2020 Dec 10. doi: 10.3802/jgo.2021.32.e16.
  • Komiyama S, Nagashima M, Taniguchi T, et al. Bevacizumab Plus Direct Oral Anticoagulant Therapy in Ovarian Cancer Patients with Distal Deep Vein Thrombosis. Clin Drug Investig. 2019 Apr;39(4):395-400.
  • Komiyama S, Nagashima M, Taniguchi T, et al. Ovarian Clear Cell Carcinoma Detected During Long-Term Management of Endometriotic Cysts in Young Patients: Possible Heterogeneity of this Tumor. Gynecol Obstet Invest. 2019;84(3):305-312.
  • Komiyama S, Kugimiya T, Kubushiro K. Safety and efficacy of neoadjuvant chemotherapy containing bevacizumab and interval debulking surgery for advanced epithelial ovarian cancer: A feasibility study. J Surg Oncol. 2018 Sep;118(4):687-693.
  • Komiyama S, Kato K, Inokuchi Y, et al. Bevacizumab combined with platinum-taxane chemotherapy as first-line treatment for advanced ovarian cancer: a prospective observational study of safety and efficacy in Japanese patients (JGOG3022 trial). Int J Clin Oncol. 2019 Jan;24(1):103-114. Epub 2018 Jul 20.
  • Komiyama S, Kugimiya T, Takeya C, et al. Platinum-resistant recurrent ovarian cancer with long survival on bevacizumab and gemcitabine. J Obstet Gynaecol Res. 2018 Jul;44(7):1330-1334.
  • Shoji T, Komiyama S, Kigawa J, et al. An open-label, randomized, phase II trial evaluating the efficacy and safety of standard of care with or without bevacizumab in platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer patients previously treated with bevacizumab for front-line or platinum-sensitive ovarian cancer: rationale, design, and methods of the Japanese Gynecologic Oncology Group study JGOG3023. BMC Cancer. 2018 Jul 31;18(1):771. doi: 10.1186/s12885-018-4505-4.
  • Komiyama S, Nishijima Y, Kondo H, et al. Multicenter Clinicopathological Study of High-Grade Serous Carcinoma Presenting as Primary Peritoneal Carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2018 May;28(4):657-665.
  • Komiyama S, Manrai M, Takahashi R, et al. Safe dissection of high paraaortic lymph nodes superior to the renal vein in ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer by the "Komiyama's maneuver", a modification of Kocher's maneuver. Gynecol Oncol. 2017 May;145(2):407-408.
  • Komiyama S, Takeya C, Takahashi R, et al. Less Invasive Endometrial Cancer Surgery with Extraperitoneal Pelvic and Para-aortic Lymphadenectomy via a Small Midline Abdominal Incision and the Retroperitoneal Approach. J Cancer. 2016 Apr 29;7(8):890-9.
  • Komiyama S, Katabuchi H, Mikami M, et al. Japan Society of Gynecologic Oncology guidelines 2015 for the treatment of ovarian cancer including primary peritoneal cancer and fallopian tube cancer. Int J Clin Oncol. 2016 Jun;21(3):435-46.
  • Komiyama S, Takeya C, Takahashi R, et al. Feasibility study on the effectiveness of Goreisan-based Kampo therapy for lower abdominal lymphedema after retroperitoneal lymphadenectomy via extraperitoneal approach. J Obstet Gynaecol Res. 2015 Sep;41(9):1449-56.

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