プロジェクト概要

本事業は、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指しています。
本事業の成果は、バリア機構低下により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもので、わが国はもとより世界の医療・福祉へ貢献しようとするものです。建学の精神「自然・生命・人間」およびブランディングコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事業と位置付けています。

外部環境と体内を境する上皮、すなわち表皮（皮膚）、消化管上皮、気道上皮は複数の要素からなる多元的なバリアで構築されています。これらの上皮バリアは、単なる物理的障壁ではなく、免疫系と相まって細菌やウィルス、環境汚染物質の侵入を防御する一方、常在細菌叢による病原細菌の排除の相互作用で適正に維持されています。こうした統合的なバリア機構の破綻は、様々な疾患の原因となると考えられています。一方、感染症は今日にあっても世界の死因の1位を占めており、また薬剤耐性菌の出現、日和見感染問題、新興・再興感染症対策など多くの課題を残しています。さらに先進諸国においては、衛生環境の改善や新規抗菌薬の開発により感染症コントロールが可能になるのに逆相関して、アレルギー疾患や自己免疫疾患は増加と病態の変化を遂げています。このように感染症、アレルギー疾患の予防および新規治療法の開発は世界的に求められる喫緊の課題です。

本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指しています。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレルギー症状の改善を図るのではなく、外部環境因子と体内環境因子の共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分回復・保持させようとするもので、新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信しようとしています。

医学研究科生化学　　中野　裕康

研究テーマ 「細胞死による上皮の恒常性維持機構の解明」

私たちは表皮や消化管上皮などの様々な上皮細胞で細胞死の亢進したマウスモデルを樹立し解析することで、上皮バリアの不全の結果生じる病態を明らかにすることを目的としています。これらの解析を通してどのようなメカニズムにより上皮バリアの恒常性維持が保たれているかを明らかにし、その制御異常により生じる疾患を治療するための創薬につながる研究を目指しています。

代表論文

1. Piao X, et al. Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum. Hepatology 65:237-252, 2017
2. Piao X, et al. c-FLIP Maintains Tissue Homeostasis by Preventing Apoptosis and Programmed Necrosis. Sci Signal 5:ra93, 2012
3. Nishina T, et al. Interleukin-11 links oxidative stress and compensatory proliferation. Sci Signal 5:ra5, 2012
4. Ushio H, et al. Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells. J Allergy Clin Immunol 127:1267-1276 e1266, 2011
5. Tokunaga F, et al. SHARPIN is a component of the NF-kB-activating linear ubiquitin chain assembly complex. Nature 471:633-636, 2011

医学研究科皮膚科学　　石河　晃

研究テーマ 「乾癬、アトピー性皮膚炎の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」

乾癬とアトピー性皮膚炎は代表的な慢性炎症性皮膚疾患です。私たちは、非侵襲的手法で採取した患者さんの角質細胞に存在する蛋白や酵素表皮を定量解析し、経表皮蒸散量などの皮膚生理機能検査、および臨床的な病状との関連を明らかにすることにより、表皮バリア機能障害と疾患の病勢を反映するバイオマーカーを確立することを目的としています。これにより治療方針の決定のための客観的指標を作り、バリア修復による疾患治療に結びつけたいと考えています。

代表論文

1. Shiohama A, et al. Identification and Characterization of a Recessive Missense Mutation p.P277L in SERPINB7 in Nagashima-Type Palmoplantar Keratosis. J Invest Dermatol 136:325-328, 2016
2. Iwata H, et al. Radiosensitive Hematopoietic Cells Determine the Extent of Skin Inflammation in Experimental Epidermolysis Bullosa Acquisita. J Immunol 195:1945-1954, 2015
3. Kubo A, et al. Mutations in SERPINB7, Encoding a Member of the Serine Protease Inhibitor Superfamily,Cause Nagashima-type Palmoplantar Keratosis. Am J Hum Genet 93:1–12, 2013
4. Iwata H, et al. B Cells, Dendritic Cells, and Macrophages Are Required To Induce an Autoreactive CD4 Helper T Cell Response in Experimental Epidermolysis Bullosa Acquisita. J Immunol 191:2978-2988, 2013
5. Shimizu A, et al. IgG deposition to non-hemidesmosomal lamina lucida and the early neutrophil involvement are the characteristic features in a case with anti-p200 pemphigoid. Br J Dermatol 168:647-655, 2013

医学研究科免疫学　　近藤　元就

研究テーマ 「皮膚バリアにおけるＴ細胞の機能解明」

T細胞は免疫反応の司令塔であるとともに、ウィルス感染細胞の排除を担う重要な免疫担当細胞です。私たちは、T細胞の皮膚バリアにおける役割を、T細胞サブセットを欠失したマウスや、サイトカイン・サイトカイン受容体の欠損マウスを用いて明らかにすることを目的としています。とくに、T細胞の分化や維持に重要な役割を担うサイトカインであるIL-7やIL-15に着目し、皮膚免疫の賦活化の可能性を探究し治療戦略に展開させていきたいと考えています。

代表論文

1. Kondo M. One niche to rule both maintenance and loss of stemness in HSCs. Immunity 45:1177-1179, 2016
2. Kuwabara T, et al. Acetylation modulates interleukin 2 receptor signaling in T cells. J Immunol 197:4334-4343, 2016
3. Kondo M, et al. SATB1 plays a critical role in establishment of immune tolerance. J Immunol 196:563-72, 2016
4. Hao B, et al. An anti-silencer- and SATB1-dependent chromatin hub regulates Rag1 and Rag2 gene expression during thymocyte development. J Exp Med 212:809-24, 2015
5. Guo X, et al. Thymic precursors of TCRαβ⁺CD8αα⁺ intraepithelial lymphocytes are negative for CD103. Immunol. Lett 163:40-48, 2015

理学研究科生物分子科学（分子生物学）　　渡辺　直子

研究テーマ 「上皮バリア機能低下とレドックスバランス制御」

炎症反応が誘導されると細胞内外の酸化ストレスが高まります。グルタチオンは細胞内レドックスバランス制御を中心的に担っており、グルタチオンの合成基質であるシステインの細胞外からの取り込みに関わっているのがシスチントランスポーターです。私たちはシスチントランスポーターがレドックスバランス制御を介して皮膚炎症反応に及ぼす影響を明らかにすることを目的としています。また、レドックスバランスに影響を与える抗酸化物質の影響および作用機構を明らかにしたいと考えています。

代表論文

1. Picazarri K, et al. Atg8 is involved in endosomal and phagosomal acidification in the parasitic protist Entamoeba histolytica. Cell Microbiol 17:1510-1522, 2015
2. Watanabe N, et al. Oral administration of whole dihomo-γ-linolenic acid-producing Saccharomyces cerevisiae suppresses cutaneous inflammatory responses induced by croton oil application in mice. Appl Microbiol Biotech 98:8697-8706, 2014
3. Nishiguchi Y, et al. An improved quantitative real-time PCR protocol for precisely measuring D-amino acid oxidase mRNA in rat tissues. Int J Anal Bio-Sci 1: 37-44, 2013
4. Minami Y, et al. The homeodomain protein defective proventriculus is essential for male accessory gland development to enhance fecundity in Drosophila. PLoS One 7: e32302, 2012
5. Nakshioya H, et al. Therapeutic effect of D1-like dopamine receptor antagonist on collagen-induced arthritis of mice. Mod Rheumatol 21: 260-266, 2011

医学研究科病理学　　三上　哲夫

研究テーマ 「大腸における上皮バリア機構の破綻と炎症性腸疾患」

腸管における上皮バリア機構の不全は、慢性の炎症性腸疾患を引き起こし、さらに大腸がんへと進展する可能性が示唆されています。私たちは、主に潰瘍性大腸炎を対象に、大腸での上皮細胞の接着因子やシグナル伝達系の異常を解析することで、炎症性腸疾患の炎症状態の特徴や大腸がん進展に至る変化を解明することを目的としています。炎症性腸疾患における炎症・発癌のメカニズムや、大腸がん進展のリスクを早期に判断できる組織マーカーの同定を目指しています。

代表論文

1. Makino T, et al. Comprehensive biomarkers for personalized treatment in pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma: a comparative analysis with adenocarcinoma. The Annals of Thoracic Surgery in press, 2016
2. Ichinoe M, et al. L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in lymph node metastasis of gastric carcinoma: Its correlation with size of metastatic lesion and Ki-67 labeling. Pathol Res Prac 211:533-538, 2015
3. Mikami T, et al. Small gastrointestinal stromal tumor (GIST) in stomach: identification of precursor for clinical GIST using c-kit and alpha-smooth muscle actin expression. Human Pathology 44:2628 -2635, 2013
4. Mikami T, et al. Invasive behavior of ulcerative colitis-associated carcinoma is related to reduced expression of CD44 extracellular domain: comparison with sporadic colon carcinoma. Diagn Pathol 6:30, 2011
5. Yamagata M, et al. Submucosal fibrosis and basic-fibroblast growth factor positive neutrophils correlate with colonic stenosis in cases of ulcerative colitis. Digestion 84:12-21, 2011

医学研究科内科学（呼吸器内科学）　　本間　栄

研究テーマ 「気道上皮バリア機構と間質性肺炎の病態解明」

私たちは、肺線維症の病態解明のために、バリアー機構に関連した間質性肺炎モデル（ブレオマイシン肺炎）を作成し、ケモカインの発現を検討します。次にヒト肺生検サンプルおよびマウス病態モデルで候補となったケモカインあるいはケモカインの中和抗体をマウスモデルに投与し、病態が改善するかを検討します。このように、Ⅱ型肺胞上皮細胞障害後のリモデリングを伴う組織修復へのケモカインの関与を明らかにすることで、ケモカインを標的とした肺線維症の新たな治療法の開発に繋げていきたいと考えています。

代表論文

1. Muramatsu Y, et al. Effect of inhaled N-acetylcysteine monotherapy on lung function and redox balance in idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Investigation 54:170-178, 2016
2. Raghu G, et al; on behalf of theATS,ERS,JRS,andALAT. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 192: e3-e9, 2015
3. Homma S, et al. The usefulness of a disease severity staging classification system for IPF in Japan: 20 years of experience from empirical evidence to randomized control trial enrollment. Respiratory Investigation 53:7-12, 2015
4. Isshiki T, et al. Recombinant human soluble thrombomodulin treatment for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: A retrospective study. Respiration 89:201-207, 2015
5. Hirota N, et al. Gene expression profiling of lung myofibroblasts reveals the anti-fibrotic effects of cyclosporine. Tohoku J Exp Med 233:283-293, 2014

医学研究科内科学（膠原病学）　　南木　敏宏

研究テーマ 「上皮バリア傷害に伴う間質性肺炎におけるケモカインの役割の解明」

膠原病に伴う間質性肺炎は、治療法も確立されておらず、予後不良となることもあるため、病態の解明と治療開発が課題となっています。私たちは、関節リウマチなどの膠原病に伴う間質性肺炎の病態の解明を目的としています。とくに、細胞遊走に関わる分子であるケモカインの間質性肺炎病態形成への役割を詳細に解明し、その阻害による間質性肺炎に対する新規治療開発を目指しています。

代表論文

1. Miyabe C, et al. A sphingosine 1-phosphate receptor agonist ameliorates animal model of vasculitis. Inflamm Res in press, 2016
2. Yokoyama W, et al. Abrogation of CC chemokine receptor 9 ameliorates collagen-induced arthritis of mice. Arthritis Res Ther 16:445, 2014
3. Miyabe Y, et al. Necessity of lysophosphatidic acid receptor 1 for development of arthritis. Arthritis Rheum 65:2037-2047, 2013
4. Nanki T, et al. Suppression of elevations in serum C reactive protein levels by anti-IL-6 autoantibodies in two patients with severe bacterial infections. Ann Rheum Dis 72:1100-1102, 2013
5. Suzuki F, et al. Serum level of soluble CX3CL1/fractalkine is elevated in patients with polymyositis and dermatomyositis, which is correlated with disease activity. Arthritis Res Ther 14:R48, 2012

薬学研究科微生物学　　安齊　洋次郎

研究テーマ 「微生物を利用した上皮分化マーカーの発現に関与する化合物の探索」

私たちは、表皮や消化管上皮などの様々な上皮細胞の分化マーカーの発現を促進あるいは抑制する化合物の探索研究を進めます。多種多様な化合物を生産する放線菌やヒト上皮細菌叢メタゲノム解析の結果をもとに選択・分離した上皮常在菌などを探索源とすることで微生物の未知なる能力を引き出すことを計画しています。本研究で得られた化合物が上皮バリアの制御異常により生じる疾患を治療するための創薬研究につながるシード化合物となることを目指しています。

代表論文

1. Fukumoto A, et al. Maniwamycins: new quorum-sensing inhibitors against Chromobacterium violaceum CV026 were isolated from Streptomyces sp. TOHO-M025. J Antibiot 69:395-399, 2016
2. Iizaka Y, et al. A new mycinosyl rosamicin derivative produced by an engineered Micromonospora rosaria mutant with a cytochrome P450 gene disruption introducing the D-mycinose biosynthetic gene. J Ind Microbiol Biotechnol 41:1451-1456, 2014
3. Iizaka Y, et al. Function of cytochrome P450 enzymes RosC and RosD in the biosynthesis of rosamicin macrolide antibiotic produced by Micromonospora rosaria. Antimicrob Agents Chemother 57:1529-1531, 2013
4. Sakai A, et al. Production of a hybrid 16-membered macrolide antibiotic by genetic engineering of Micromonospora sp. TPMA0041. J Ind Microbiol Biotechnol 39:1693–1701, 2012
5. Anzai Y, et al. Function of the cytochrome P450 enzymes MycCI and MycG in Micromonospora griseorubida, a producer of the macrolide antibiotic mycinamicin. Antimicrob Agents Chemother 56:3648-3656, 2012

医学研究科微生物・感染症学　　舘田　一博

研究テーマ 「上皮細胞との付着～侵入機構から考える感染発症病態の解明」

私たちは、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、レジオネラ、インフルエンザウィルスなどの感染系を用いて、気道、皮膚における上皮細胞の感染発症・病態への関わりについて検討します。肺炎球菌感染モデルでは、上気道への本菌の定着から肺炎発症について、ワクチン効果も検討しながら感染病態を解析します。上皮細胞との付着からスタートする病原体の保菌がどのようなメカニズムで感染に進展するのかを明らかとし、新しい治療戦略の展開を目指しています。

代表論文

1. Sano G, et al. Characterization and evaluation of a novel immunochromatographic assay for pharyngeal Mycoplasmapneumoniae ribosomal protein L7/L12 antigens. J Med Microbiol 65:1105-1110, 2016
2. Yoshioka D, et al. Efficacy of β-Lactam-plus-Macrolide Combination Therapy in a Mouse Model of Lethal Pneumococcal Pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 60:6146-54, 2016
3. Shinkai S, et al. Immunoprotective effects of oral intake of heat-killed Lactobacillus pentosus strain b240 in elderly adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Nut 116:1138-1140, 2016
4. Nakagawa T, et al. Endogenous IL-17 as a factor determining the severity of Clostridium difficile infection in mice. J Med Microbiol 65:821-827, 2016
5. Urabe N, et al. Molecular epidemiologic analysis of a Pneumocystis pneumonia outbreak among renal transplant patients. Clin Microbiol Infect 22:365-371, 2016